Kekkai Sensen mengambil lokasi di tempat yang dinamakan Hellsalem’s Lot, yang sebelumnya merupakan kota New York. Semuanya berubah dalam waktu satu malam, dimana pada saat itu terbuka portal ke dunia lain yang mengakibatkan munculnya monster-monster dari dunia tersebut. Walhasil, manusia dan para monster-monster tersebut hidup berdampingan di Hellsalem’s Lot ini.